近日，中科院一区期刊《Chinese Journal of Chemistry》在线发表了江南大学生命科学与健康工程学院赖增伟课题组研究成果，题为“OrganocatalyticEnantioselective [3+2] Cycloaddition ofparaQuinamines with Cyclic NSulfonyl Ketimines: Access to ImidazolidineFused Benzosultam Derivatives”。研究团队聚焦于一类在药物研发中极具潜力的“分子骨架”——咪唑烷稠合磺内酰胺。创新性地开发出两种合成策略：其一，在近乎无溶剂、无需任何催化剂的条件下，反应仅需5分钟即可完成，后处理简单到只需“过滤”一步，大幅提升了合成效率与绿色性；其二，通过引入金鸡纳碱衍生的双功能胺硫脲有机催化剂，精准实现了不对称[3+2]环加成，一步高效构建出含有三个手性中心的复杂稠环结构，为未来手性药物的开发提供了重要的化学工具。这一成果展示了有机催化在绿色与精准合成中的强大潜力。该论文第一作者为江南大学硕士研究生肖婷，通讯作者为赖增伟研究员。

图1.图文摘要

含氮杂环是药物分子、农用化学品及功能材料中最核心的结构单元，据统计，约82%的小分子药物均含有至少一个含氮杂环。其中，咪唑烷与苯并磺内酰胺作为两类优势药效团，广泛存在于HSP90抑制剂、HIV-1抑制剂等多种生物活性分子中。分子杂交策略通过将不同药效团融合于单一杂合分子中，为多靶点药物设计提供了有效途径。据此，将咪唑烷与苯并磺内酰胺进行骨架融合，有望构筑具有药物开发潜力的新型氮杂环骨架体系。然而，目前该类稠合骨架的合成方法极为有限，现有报道多局限于单取代或双取代类似物，多取代稠合骨架的构建尚无先例。环状N-磺酰基酮亚胺是合成苯并磺内酰胺衍生物的关键前体，现有方法多依赖过渡金属催化的C-亲核试剂加成，底物适用范围窄，且主要局限于酯取代底物。相比之下，由N-亲核试剂引发的催化不对称环化反应研究尚不充分，如何高立体选择性地构建多取代咪唑烷稠合苯并磺内酰胺，仍是当前合成化学领域亟待解决的重要挑战。

图2.含有咪唑烷和苯并磺内酰胺骨架的生物活性分子

针对多取代咪唑烷稠合苯并磺内酰胺的合成难题，该研究以对醌胺与环状N-磺酰基酮亚胺为底物，实现了温和条件下的[3+2]环加成反应，高效构筑了含三个立体中心的四环苯并磺内酰胺衍生物。该策略具有显著的绿色优势：无催化剂、近无溶剂、反应仅需5分钟，后处理简便；同时表现出优异的底物普适性（产率高达99%）、立体选择性（dr > 20:1, er高达97.5:2.5）及克级放大可行性。机理研究表明该反应不可逆，且催化剂ee值与产物ee值呈线性关系，据此提出了两种不对称诱导模型。综上，该研究为咪唑烷及苯并磺内酰胺类生物电子等排体的快速制备提供了通用合成平台，凸显了对醌胺环化策略在可持续氮杂环合成中的潜力。

图3.产物转化

图4.机理研究

文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cjoc.70762